En un mundo donde el sistema inmune puede ser tanto héroe como villano, tres científicos han iluminado el camino para domar sus excesos. El 6 de octubre de 2025, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska anunció que Mary E. Brunkow, PhD; Fred Ramsdell, PhD; y Shimon Sakaguchi, MD, PhD, compartirían el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus descubrimientos sobre la «tolerancia inmunitaria periférica». Este avance explica cómo el cuerpo evita ataques autoinmunes, abriendo puertas a tratamientos que podrían curar diabetes, artritis y cáncer. Sus trabajos, nacidos en laboratorios humildes, prometen una era de terapias precisas donde el inmune se restaura, no solo suprime.

Los pioneros: carreras y legados

Shimon Sakaguchi, profesor distinguido en la Universidad de Osaka, Japón, lidera el Laboratorio de Inmunología Experimental en el Centro de Investigación del Cáncer de la misma institución. Nacido en 1955, Sakaguchi combinó inmunología y genética en los años 90. Su curiosidad por qué algunos ratones rechazaban trasplantes lo llevó a desafiar dogmas: la tolerancia no solo ocurría en el timo (órgano donde maduran las células T), sino en la periferia del cuerpo.

Mary E. Brunkow, investigadora principal en el Institute for Systems Biology en Seattle, EE.UU., se especializa en genética de inmunodeficiencias. Con doctorado en inmunología molecular, Brunkow trabajó en Genentech antes de unirse a ISB. Su enfoque en mutaciones genéticas la posicionó para descifrar enigmas raros.

Fred Ramsdell, ahora presidente científico en Sonoma Biotherapeutics en Mountain View, California, EE.UU., es un puente entre ciencia básica y clínica. Con PhD en inmunobiología de la Universidad de Texas, Ramsdell pasó por Genentech y NIAID (Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas). Su visión empresarial acelera terapias Treg en ensayos humanos.

Juntos, estos investigadores transformaron hipótesis en mecanismos moleculares, como detalla el comunicado Nobel: «A través de observaciones perspicaces y experimentos diseñados con cuidado, los Laureados proporcionaron una explicación molecular de la tolerancia periférica activa».

El núcleo científico: del misterio a FOXP3

Imagina el sistema inmune como un ejército vigilante. Las células T (linfocitos T, glóbulos blancos clave) atacan invasores, pero algunas «autorreactivas» escapan del timo y podrían dañar órganos sanos. La pregunta era cómo se frena el caos. La respuesta son las células T reguladoras (Treg, por sus siglas en inglés: Regulatory T cells), un subgrupo de células CD4+ T helper que expresan CD25 (subunidad alfa del receptor de IL-2, interleucina-2) y el factor de transcripción FOXP3 (Forkhead box P3, gen maestro de la diferenciación Treg).

Sakaguchi publicó en 1995 el paper seminal: «Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic state» (Journal of Immunology, vol. 155, pp. 1151-1164). Aquí demostró que transferir Tregs CD25+CD4+ a ratones inducía tolerancia a antígenos propios, suprimiendo autoinmunidad. Luego, Brunkow y Ramsdell entraron con el modelo «scurfy» (ratones con mutación X-linked que mueren jóvenes por autoinmunidad). En 2001, publicaron «Disruption of a novel forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse» (Nature Genetics, vol. 27, pp. 68-73), identificando FOXP3 (llamado scurfin) como el gen mutado. En 2002, siguieron con «X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy» (Nature Genetics, vol. 32, pp. 889-891), ligando mutaciones FOXP3 al síndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked). Sakaguchi unió piezas en 2003: «Foxp3 programs the development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells» (Nature Immunology, vol. 4, pp. 337-342), probando que FOXP3 induce fenotipo supresor en T convencionales.

Abstract del paper de Sakaguchi (2003), traducido: «Las células T reguladoras CD25+CD4+ naturales son críticas para el mantenimiento de la autotolerancia inmunológica. Aquí mostramos que Foxp3, un miembro de la familia Forkhead, actúa como interruptor maestro programando su desarrollo y función. Expresión ectópica de Foxp3 convierte T convencionales en supresoras, mientras mutaciones causan letal autoinmunidad».

Explicación sencilla: guardianes contra el caos Interno

Para todos: el inmune es como un perro guardián. Ladra a extraños (virus), pero no muerde al dueño (células propias). Las Tregs son el entrenador que dice «quieto», como un semáforo en una intersección caótica que evita colisiones inmunes. Sin ellas, el perro ataca todo: diabetes tipo 1 (páncreas), artritis reumatoide (articulaciones), esclerosis múltiple (nervios), alergias (respuestas excesivas a pólen) o cáncer (tumores que reclutan Tregs para esconderse). Fármacos como ipilimumab (anti-CTLA-4) las bloquean en melanoma, liberando el ataque inmune. En trasplantes, se inyectan Tregs para evitar rechazo en riñones o hígado.

El síndrome IPEX ilustra perfectamente: niños con FOXP3 defectuoso sufren diarrea crónica (intestino atacado), diabetes (páncreas destruido) y tiroiditis. Mueren jóvenes sin trasplante. Los ratones scurfy eran el puzzle; Brunkow y Ramsdell lo resolvieron genéticamente.

Hacia un futuro de curación precisa

Este Nobel no es solo historia: es un manual para terapias. Los ensayos clínicos expanden Tregs del paciente para trasplantes (evitando rechazo, en fase III), infunden Tregs en diabetes tipo 1 (fase II, protegiendo islotes pancreáticos), combinan Treg con CAR-T (terapia de células T quiméricas con receptor de antígeno) en cáncer sólido (Sonoma Biotherapeutics lidera), editan FOXP3 con CRISPR para lupus y enfermedad de Crohn (fase preclínica), y prueban Tregs para COVID largo y alergias severas (inflamación crónica). Afectando a 50 millones en EE.UU. (80% mujeres) y cientos de millones globalmente, incluyendo poblaciones mestizas en Latinoamérica con alta incidencia de lupus, estas terapias podrían reducir hospitalizaciones en un 30% para 2030.

En diciembre de 2025, sus conferencias Nobel (Sakaguchi: «Regulatory T cells for Immune Tolerance»; Brunkow: «FoxP3/Scurfin: A Key Driver»; Ramsdell: «Translating Basic Science to Therapeutic Opportunities») inspiraron a miles. Como dice la revisión en PubMed Central: «Sus insights forman un playbook traduccional para restaurar balance inmune».

La esperanza brilla: millones con autoinmunidad podrían dejar inmunosupresores tóxicos por tratamientos que restauran el equilibrio natural. De los ratones scurfy a clínicas globales, Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi muestran que la ciencia cura cuando se entiende la paz interna. El futuro no suprime síntomas; restaura la armonía.