Dans un monde où le système immunitaire peut être à la fois héros et villain, trois scientifiques ont éclairé la voie pour dompter ses excès. Le 6 octobre 2025, l’Assemblée Nobel de l’Institut Karolinska a annoncé que Mary E. Brunkow, PhD; Fred Ramsdell, PhD; et Shimon Sakaguchi, MD, PhD, partageraient le prix Nobel de Physiologie ou Médecine pour leurs découvertes sur la « tolérance immunitaire périphérique ». Cette avancée explique comment le corps évite les attaques auto-immunes, ouvrant des portes à des traitements qui pourraient guérir le diabète, l’arthrite et le cancer. Leurs travaux, nés dans des laboratoires modestes, promettent une ère de thérapies précises où le système immunitaire est restauré, non simplement supprimé.
Les pionniers: Carrières et héritages
Shimon Sakaguchi, professeur distingué à l’université d’Osaka, au Japon, dirige le laboratoire d’immunologie expérimentale au centre de recherche sur le cancer de la même institution. Né en 1955, Sakaguchi a combiné immunologie et génétique dans les années 90. Sa curiosité quant à la raison pour laquelle certaines souris rejetaient les transplantations l’a conduit à défier les dogmes: la tolérance ne se produit pas seulement dans le thymus (organe où les cellules T mûrissent), mais dans la périphérie du corps.
Mary E. Brunkow, investigatrice principale à l’Institute for Systems Biology à Seattle, États-Unis, se spécialise dans la génétique des immunodéficiences. Titulaire d’un doctorat en immunologie moléculaire, Brunkow a travaillé chez Genentech avant de rejoindre l’ISB. Son accent sur les mutations génétiques l’a positionnée pour déchiffrer des énigmes rares.
Fred Ramsdell, désormais directeur scientifique chez Sonoma Biotherapeutics à Mountain View, Californie, États-Unis, est un pont entre science fondamentale et pratique clinique. Titulaire d’un PhD en immunobiologie de l’université du Texas, Ramsdell est passé par Genentech et le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases). Sa vision entrepreneuriale accélère les thérapies Treg dans les essais humains.
Ensemble, ces chercheurs ont transformé des hypothèses en mécanismes moléculaires, comme le détaille le communiqué Nobel: « À travers des observations perspicaces et des expériences soigneusement conçues, les lauréats ont fourni une explication moléculaire de la tolérance périphérique active. »
Le noyau scientifique: Du mystère à FOXP3
Imaginez le système immunitaire comme une armée vigilante. Les cellules T (lymphocytes T, globules blancs clés) attaquent les envahisseurs, mais certaines « autoréactives » échappent au thymus et pourraient endommager des organes sains. La question était de savoir comment arrêter le chaos. La réponse réside dans les cellules T régulatrices (Treg, de l’anglais: Regulatory T cells), un sous-groupe de cellules T helper CD4+ qui expriment CD25 (sous-unité alpha du récepteur de l’IL-2, interleukine-2) et le facteur de transcription FOXP3 (Forkhead box P3, gène maître de la différenciation Treg).
Sakaguchi a publié l’article séminal en 1995: « Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic state » (Journal of Immunology, vol. 155, pp. 1151-1164). Il y a démontré que le transfert de Treg CD25+CD4+ chez des souris induisait une tolérance aux auto-antigènes, supprimant l’auto-immunité. Puis, Brunkow et Ramsdell sont entrés en scène avec le modèle « scurfy » (souris avec mutation liée à l’X qui meurent jeunes d’auto-immunité). En 2001, ils ont publié « Disruption of a novel forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse » (Nature Genetics, vol. 27, pp. 68-73), identifiant FOXP3 (appelé scurfin) comme le gène muté. En 2002, ils ont poursuivi avec « X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy » (Nature Genetics, vol. 32, pp. 889-891), liant les mutations FOXP3 au syndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked). Sakaguchi a relié les pièces en 2003: « Foxp3 programs the development and function of CD25+CD4+ regulatory T cells » (Nature Immunology, vol. 4, pp. 337-342), prouvant que FOXP3 induit un phénotype suppresseur chez les T conventionnelles.
Résumé de l’article de Sakaguchi (2003), traduit: « Les cellules T régulatrices CD25+CD4+ naturelles sont critiques pour le maintien de l’auto-tolérance immunologique. Ici, nous montrons que Foxp3, membre de la famille Forkhead, agit comme un interrupteur maître programmant leur développement et leur fonction. L’expression ectopique de Foxp3 convertit les T conventionnelles en suppresseuses, tandis que les mutations causent une auto-immunité létale. »
Explication simple: Gardiens contre le chaos interne
Pourtous: le système immunitaire est comme un chien de garde. Il aboie aux étrangers (virus), mais ne mord pas le propriétaire (cellules propres). Les Treg sont l’entraîneur qui dit « doucement », comme un feu de circulation à une intersection chaotique qui évite les collisions immunes. Sans elles, le chien attaque tout: diabète de type 1 (pancréas), arthrite rhumatoïde (articulations), sclérose en plaques (nerfs), allergies (réponses excessives au pollen) ou cancer (tumeurs qui recrutent des Treg pour se cacher). Des médicaments comme l’ipilimumab (anti-CTLA-4) les bloquent dans le mélanome, libérant l’attaque immunitaire. Dans les transplantations, on injecte des Treg pour éviter le rejet dans les reins ou les foies.
Le syndrome IPEX illustre parfaitement: les enfants avec FOXP3 défectueux souffrent de diarrhée chronique (intestin attaqué), de diabète (pancréas détruit) et de thyroïdite. Ils meurent jeunes sans greffe. Les souris scurfy étaient le puzzle; Brunkow et Ramsdell l’ont résolu génétiquement.
Vers un avenir de guérison précise
Ce Nobel n’est pas seulement de l’histoire: c’est un manuel pour les thérapies. Les essais cliniques étendent les Treg des patients pour les transplantations (éviter le rejet, phase III), infusent des Treg dans le diabète de type 1 (phase II, protégeant les îlots pancréatiques), combinent Treg avec CAR-T (thérapie de cellules T à récepteur chimérique d’antigène) dans les cancers solides (Sonoma Biotherapeutics en tête), éditent FOXP3 avec CRISPR pour le lupus et la maladie de Crohn (phase préclinique), et testent les Treg pour le COVID long et les allergies sévères (inflammation chronique). Touchant 50 millions aux États-Unis (80% femmes) et des centaines de millions dans le monde, y compris les populations métisses d’Amérique latine avec une forte incidence de lupus, ces thérapies pourraient réduire les hospitalisations de 30% d’ici 2030.
En décembre 2025, leurs conférences Nobel (Sakaguchi: « Regulatory T cells for Immune Tolerance »; Brunkow: « FoxP3/Scurfin: A Key Driver »; Ramsdell: « Translating Basic Science to Therapeutic Opportunities ») ont inspiré des milliers. Comme l’indique la revue de PubMed Central: « Leurs insights forment un manuel translationnel pour restaurer l’équilibre immunitaire. »
L’espoir brille: des millions atteints d’auto-immunité pourraient abandonner les immunosuppresseurs toxiques pour des traitements qui restaurent l’équilibre naturel. Des souris scurfy aux cliniques mondiales, Brunkow, Ramsdell et Sakaguchi montrent que la science guérit lorsqu’elle comprend la paix intérieure. L’avenir ne supprime pas les symptômes; il restaure l’harmonie.
